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馬凡研究報告:losartan的突破性研究發現

2006年8月25日10:58星期五

在此非常感謝,桃園的病友家屬曹爸爸長年來投入於馬凡氏症的醫學資料、科學研究追蹤,此篇報告是曹爸爸從美國馬凡基金會網站所翻譯的一段最新發現,在此分享。

*****     losartan的突破性研究發現   *****
約翰霍普金斯醫學研究中心指出,通常用於治療血壓的藥物,阻止了馬凡症基因鼠主動脈瘤的形成.促進了遺傳性血管疾病臨床治療的可能性,也申明了基因研究的允諾.
  約翰霍普金斯的科學家們,已經使用一種普通的血壓處方藥, losartan (Cozaar),阻止了馬凡症基因鼠,動脈潛在地致命衰弱.
  於是國家心肺血液學會及其相關醫院和約翰霍普金斯醫院已經進行許多努力,預期在2006年秋天, 進行馬凡症病患的臨床試驗。
 「我們在馬凡症基因鼠的研究結果,大大地增加了可能性,losartan (Cozaar)將會很快地成為一種有效的治療手段,因為此藥品已經在美國證明了為一種安全且有效的高血壓治療藥物。」資深研究學者Harry(約翰霍普金斯大學醫學院遺傳醫學McKusick-Nathans研究所教授)說。
  此項發現,已在四月六日線上科學期刊刊出。研究人員認為這是一項突破,因為這是首度證明一種藥物能夠阻止Marfan症候群中危害性命的併發症,並可能反轉已造成的傷害。馬凡症可能造成主動脈的破裂。這疾病常在青年及兒童期診斷出來,而患者被認為需要長期治療。
   

"它是非常令人興奮的, 一個現有的療程證明了能不僅治療Marfan馬凡綜合症狀的問題, 而且中斷造成這些問題的生物路徑," 心臟病遺傳學家丹尼爾・P. Judge 、M.D. 、約翰霍普金斯醫學研究中心及其心臟學院助理教授和此研究副領導者,如是說。

"直到現在, 為修理主動脈在危險中爆裂,手術是我們的主要選擇," 早期精通於以人造瓣脈及Dacron替換馬凡主動脈損壞區域的約翰霍普金斯醫學研究中心榮譽退休教授和前心臟外科主任醫生Vincent Gott 、M.D., 如是說。 "然而見證當藥物治療能防止這種疾病, 使手術不必要的時候,是令人欣慰的。"  Gott 以手術修補主動脈超過100 名馬凡患者。

國家馬凡基金會估計, 超過30,000 美國人有此基因情況, 造成結締組織蛋白質fibrillin-1的缺陷, 而fibrillin-1與血管和其它器官的結構形式和強度有關。  , 此基因情況知名的為它的不同特點, 譬如反常骨骼成長, 包括異常瘦長的腿, 胳膊和手指, 水晶體異位,最特別的是衰弱的主動脈。  

Losartan, 1995 年首先被美國食品與藥物管理局批准使用, 為一治療血壓藥物.常被選擇用於慢性腎臟病、心力衰竭和糖尿病的治療。    

Beta阻斷劑, 也為高血壓處方藥, 已被使用於設法阻止馬凡症的動脈增大。  當證據提示beta阻斷劑可能減慢在Marfan 綜合症狀的主動脈增大率, 而研究員說此藥物不能停止異常增大也不能防止大動脈破裂風險。  而且, 這些療程的生物作用, 包括心得安(Inderol), 未被充分地研究, Dietz 記錄。  

使用在這項研究的藥物, 正規地名為losartan鉀, 是血管增壓素II 接受體拮抗劑這一類藥物之ㄧ, 其作用在阻斷血管增壓素II 分子與平滑肌細胞的結合。  如此防止了動脈繃緊和血壓提升。  

最新的研究, Dietz 、霍華德・(休斯醫學院研究員, 在約翰,霍普金斯醫學中心為Marfan 馬凡綜合症狀研究的威廉S. Smilow Center主任,由他的團隊進入研究此疾病的根本起因, 而加冠超過16 年. 1991 年他們發現此疾病的基因起源。)  (這並且是Dietz 和科學家Francesco Ramirez, Ph.D., 以基因研發老鼠馬凡綜合症, 提供許多研究持續到今日的條件)。 認為他的工作直接地隨著Victor A. McKusick, M.D.( 霍普金斯着名的遺傳學者,1955 年, 臨床描述Marfan馬凡病症先驅者, 基因醫學學院為之而命名。)

作為最新的研究一部分, 15 隻幼小Marfan 馬凡鼠,以每公升水加入0.6 克losartan, 通過他們的飲用水來消耗, 經六個到10 個月的期間。  另一小組15 隻馬凡鼠, , 被測量一種安慰劑。  第三個小組給予0.5 克心得安(propranolol)( a beta-blocker)每公升水, beta-blocker 通常經由降低動脈內之血壓來緩和此馬凡症狀。  第四個小組老鼠沒有Marfan 綜合症狀,擔當了測量所有被給藥老鼠的一個健康比較小組。 當療法開始時, 老鼠大約是二個月大,年齡等同於人類十幾歲的青少年,已經有擴大的主動脈
,。

根據Dietz, 心臟科醫師和遺傳學家, 在老鼠被給藥了六個月之後, 主動脈的檢查顯示出以losartan給藥的Marfan馬凡鼠與健康鼠之間,沒有明顯的區別。

"實質上, Marfan 馬凡鼠的心血管系統是治癒, 當治療給與beta阻斷劑, 單單地減慢了大動脈擴大的速率,但沒有阻止主動脈病理變化," 他說。
主動脈成長的心臟超音波測量顯示了,以losartan給藥的馬凡鼠沒有什麼異常。 以losartan給藥 的Marfan 馬凡鼠像正常老鼠,顯示了同樣平均增長率在,六個月期間期間, 各自地有0.18 毫米和0.2 毫米, , 以propanolol給藥的馬凡鼠有0.36 毫米成長。  未經治療的老鼠有三倍的增長率, 在0.66 毫米。

在losartan給藥的小組, 平均大動脈壁厚度是62微米, 根本上寬度和在正常老鼠一樣, 在63微米。  但未經治療的Marfan馬凡鼠有92微米的異常平均壁厚度,與以心得安propanolol給藥的馬凡鼠沒有顯著不同。

當主動脈組織樣品被檢查於顯微鏡下,其破碎狀態以四點等級計分, 因為主動脈結構損壞的量增加, 以losartan給藥的馬凡鼠有一個平均比分1.7 。  正常老鼠在1.5, 當未經治療的馬凡鼠和心得安propanolol給藥的馬凡鼠有大於3的計分 。

在最初的實驗以後,Hopkins約翰,霍普金斯小組, 被引領研究losartan, , 顯示,在Marfan馬凡綜合症狀的許多問題, 是由信號蛋白質的過份活動造成, 此信號蛋白質叫做轉換生長因子beta, 或TGF- beta, 能由阻斷這個分子,防止這些問題。  

早先研究的顯示了losartan 抑制TGF- beta的活動, 並且研究由Hopkins 團隊在2003 表示,  在肺和心臟瓣膜,由於fibrillin-1的缺乏觸發了TGF- beta過度刺激, 此綜合症狀根本的基因起源。

表示, TGF beta的過度信號也為主動脈逐漸變弱的原因, 為此病最嚴重之併發症, 研究員測試各種藥量的中和化抗體, 看如果減少生長因子信號,對大動脈生長的有任何衝擊。  十隻Marfan 馬凡鼠在8 個星期的期間, 被注射了以1 毫克藥量每公斤,對TGF beta中和化的抗體, 另一小組Marfan馬凡鼠被給與10 毫克藥量每公斤, 並且第三個小組被給與一種安慰劑。  

此綜合症狀早先的研究, Judge認為, 大動脈根的增長率和它的直徑, 直接地與受一血管嚴重的撕裂的機會在有關。

當研究員審查了超聲波圖像和組織樣品, 他們發現被治療的馬方鼠,在主動脈壁結構、主動脈根成長和管壁厚度顯示了重大改善。  的確, 主動脈的平均寬度在未經治療的Marfan 老鼠是反常地高的, 在2.4 毫米。  在接受低藥量抗體治療的老鼠, 它被減少了到1.86 毫米, 當在那些接受高藥量療法它是1.8 毫米, 與正常老鼠難區分。  

"這些研究結果證明, TGF-beta 過度刺激 操控此主動脈疾病,與在肺和心臟瓣膜被發現的非常相似,"研究副帶領學者詹尼弗・Pardo Habashi, M.D.,(在Hopkins 約翰,霍普金斯一個小兒科心臟病學研究員)說。  

而且, 她說, 研究連接了疾病,從它的基因起源小點到它的機轉或生物路徑和最後到它的治療。  

在最新的實驗, 費時三年完成, Habashi 認為遺傳學科學使用,創造有此疾病的動物模型, 提供研究。  於是疾病能被打破為各別的步調或生物機轉, 提供藥物能打破事件鏈的鑑別。

"如果基於分子的療法可能導致治癒Marfan 馬凡綜合症狀, , 它在將來擁有相似的允諾,在對其它疾病的治療的搜尋, 有增加的樂觀" 她說。

資助為這項研究由威廉S. Smilow Center 提供了為Marfan 綜合症狀研究; 關節炎和Musculoskeletal 和全國學院, 和全國心臟肺和血液學院, 兩名健康全國學院的成員; 國家Marfan 基金會; VictorA. McKusick Professorship 和大動脈疾病的Dana 和阿爾伯特"Cubby" 中心。
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